以溴素为溴代试剂在水中溴代

以2,吡啶3-二甲基吡啶为起始物，利用双氧水为氧化剂在催化剂钨酸钠的氮氧作用下进行氧化，以溴素为溴代试剂在水中溴代，化物合成最后与甲醇钠在甲醇中反应得到了一种拉唑类中间体：2,衍生3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。通过核磁、吡啶质谱以及高效液相对产物结构进行了表征和分析，氮氧通过工艺优化得到了较纯的化物合成产物和较高的收率，总收率为84.7%,衍生HPLC纯度99%。该路线避开了较为危险的吡啶硝化反应，减少了反应步骤，氮氧收率高，化物合成操作简单，衍生有利于工业化生产。吡啶

拉唑类药物是氮氧临床上常用的一类质子泵抑制剂(PPI)，它通过抑制H,化物合成K-ATP酶的释放来抑制氢离子的分泌，减少胃酸分泌，降低胃酸对胃黏膜刺激作用，从而起到治疗消化性溃疡、胃食管反流性炎等这类疾病的药物。2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物是一种重要的医药中间体，主要用于拉唑类药物的合成。目前国内外文献报道的主要合成路线如下图所示:

该路线通过冰醋酸和双氧水氧化、混酸硝化、乙酰氯或盐酸氯代以及甲醇和氢氧化钠甲氧化四步反应制得产物。冰醋酸与双氧水氧化会生成较危险的过氧乙酸，在高温回流的情况下存在较大安全隐患；使用浓硫酸、发烟硝酸的混酸硝化反应以及乙酰氯或盐酸的氯代存在较大危险，且会产生大量废酸溶液；且该工艺路线温度较高，能源消耗大，在安全生产方面存在风险。

因此如何安全、低成本、高效地制得该吡啶氮氧化物衍生物中间体是亟待解决的问题。为了克服现有技术的不足，本文提供一种反应条件温和、安全高效的制备得到吡啶氮氧化物衍生物的方法。以2,3-二甲基吡啶为原料，在水中使用一锅法进行氧化与溴代，得到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，再使用甲醇钠进行甲氧化取代得到最终产物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。相比现有路线，本路线氧化和溴代均以绿色无污染的水做溶剂，避免了氧化过程中过氧乙酸的生成，溴代反应温度低，水在上层可以对溴素起到液封作用，溴代试剂产生的溴素不易挥发，提高了安全性。且氧化反应无需后处理直接一锅法进行氧化和溴代反应，减少了后处理过程，提高了生产效率；通过直接溴代来替换掉硝化和氯代两步反应的路线，生成的溴代物较氯代物活性更高，使得后续反应产率提升，步骤简单，安全性高，减少了人力物力的消耗并且反应条件温和，更易于实现工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与材料

Bruker 500MHz型核磁共振仪，YP-C型电子天平(上海光正医疗仪器有限公司)，Thermo Scientific单四极杆质谱，安捷伦1260高效液相色谱仪。

2,3-二甲基吡啶，钨酸钠，氢氧化钠，甲醇钠甲醇溶液(分析纯，安耐吉化学)，二氯甲烷﹑乙酸乙酯﹑正庚烷，甲醇(分析纯，西陇化工)，30%双氧水，溴素(化学纯，西陇化工)。

1.2 合成条件

1.2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)和2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物的一锅法合成
在500 m L圆底烧瓶中，依次加入10 g 2,3-二甲基吡啶，40 m L纯化水，55℃下缓慢滴加15 m L质量分数为30%的H2O2和3.0 g钨酸钠的混合溶液，保温反应3 h,HPLC监控反应完全。降温，冰浴下加入100 m L水和20 m L溴素，升温至35℃，保温反应6 h。反应结束后，在冰浴下将40%氢氧化钠水溶液，缓慢加入到溴代反应液中，调节p H至弱碱性，反应液变为橙黄或青黄色；用二氯甲烷萃取，有机相脱水、浓缩得到黄白色的2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物固体。收率92%,HPLC纯度：98%。

MS(m/z):[M+H]+=204;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.01-8.03(d,1H),7.28-7.33(d,1H),2.59(s,3H),2.45(s,3H)。

1.2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物的合成

在500 m L圆底烧瓶中，依次加入17 m L质量分数为30%的甲醇钠的甲醇溶液，40 m L甲醇，加入10 g 2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，55℃反应4 h。反应结束后将溶剂浓缩干，加入150 m L二氯甲烷搅拌溶解，过滤以除去不溶于二氯甲烷的无机盐，往滤液中加入活性炭35℃搅拌脱色2 h，过滤浓缩后用乙酸乙酯与正庚烷重结晶，得白色固体2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。收率：93%,HPLC纯度：99%。

MS(m/z):[M+H]+=154;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.25(d,1H),6.74(d,1H),3.90(s,3H),2.56(s,3H),2.20(s,3H)。

2 结果与讨论

2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)和2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物(3)的合成研究

2,3-二甲基-4-卤代-吡啶-N-氧化物的常用合成路线主要是通过氧化、硝化、卤代三步得到，通过文献查阅和实验探索我们最终选用了一锅法进行氧化、溴代的方式制得2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，大大减少了反应步骤和后处理过程，提高了生产效率；通过直接溴代来替换掉硝化和氯代两步反应的路线，生成的溴代物较氯代物活性更高，利于下一步反应，步骤简单，安全性高，减少了人力物力的消耗并且反应条件温和，更易于实现工业化生产。

2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物(4)的合成研究

化合物4常用的合成方法是利用氢氧化钠和甲醇在溶剂DMF中升温反应或者直接用甲醇为溶剂，其本质也是生成甲醇钠取代卤素原子。但甲醇与氢氧化钠生成甲醇钠的过程中会产生水，水在这一步反应中会产生杂质不利于反应的进行。因此本文直接选用甲醇钠进行反应避免了反应过程中水的生成，降低了杂质，提高了收率。且这一步原料溴代物较氯代物活性更高，反应更容易发生。

3 结论

本文以2,3-二甲基吡啶为原料，在钨酸钠催化下双氧水为氧化剂，以溴素为溴代试剂在水中一锅法进行氧化与溴代反应，得到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，再使用甲醇钠进行甲氧化取代得到最终产物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。相比传统路线，本路线氧化和溴代均以水做溶剂，避免了醋酸做溶剂氧化过程中过氧乙酸的生成，且氧化反应无需后处理直接一锅法进行溴代反应，减少了后处理过程，提高了生产效率；通过直接溴代来替换掉硝化和氯代两步反应的路线，生成的溴代物较氯代物活性更高，利于后续反应的产率提升，步骤简单，安全性高，减少了人力物力的消耗并且反应条件温和，更易于实现工业化生产。

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